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王晓东院士:人类退行性疾病和衰老的程序性细胞死亡

2019第六届诺贝尔奖获得者医学峰会暨未来科技创新论坛,9月20日在成都正式落下帷幕。本届论坛着眼于脑科学与类脑科学研究前沿及应用、人工智能技术应用的现状与未来、智慧医疗、智能养老等多个主题,以全球视野展现前沿科技,探讨未来医学发展大势,助推医药健康产业的全球化合作与发展。

王晓东院士表示,很多疾病的路径都是和急性的肝损伤发病的路径相似,根据相应的证据,可以找到造成阿尔茨海默症发病的路径。

王晓东院士:人类退行性疾病和衰老的程序性细胞死亡

 

以下为美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士、北京生命科学研究所所长、百济神州(北京)生物科技有限公司创始人 王晓东教授,在“未来科技创新论坛”上的精彩演讲摘要。

我研究的主题和人工智能有一些联系,至少我觉得在这个方面来说人脑科学的研究是很重要的。

我的实验室在过去的十年间一直关注于程序性的细胞死亡,这也是意味着它包含了细胞的坏死和凋亡过程。为什么叫程序性细胞的坏死呢,可以在这个视频中看得很清楚(VCR),这里是一个细胞培养液里的视频,我们可以通过一些特异性的方法去改变细胞程序性的凋亡过程。这个细胞在经历一个凋亡的过程,细胞膜破裂之后,细胞内容物就会流出,细胞就会凋亡。

过去的十年间,我的实验室一直致力于关键的细胞凋亡的核心成分,如果了解它的成分,我们就会知道这种成分和所谓的细胞凋亡过程有所不同,这也和过去我们对于程序性的细胞死亡的研究有所不同。

细胞凋亡的过程在坏死的过程中,它受到了细胞因子变化的影响,细胞死亡的过程是一个什么样的机理,所有的这些介导物包括了TNF、RIPE等等,这个过程实际上很清楚。通过一个介导,它把信号进行了传导,通过蛋白进行一次介导,或者是叫TRIP的蛋白质,它能够对TRIF做出响应,做出反应,一旦这个信号在细胞内部被传导之后,它将会进入到REP3,它是一种细胞因子,RP3是有联系的,RP3可以找到MLKL的伙伴,实际上它不是一个真正意义上的细胞,它是一个伪的细胞,它会结合活化的RIPE,然后变成RP3,RP3将会进一步发展,它会发展到这样一个大小。针对LMKF我们可以研制出相应抗体,我们可以使用抗体来描述组织里面的路径,这是在组织的哪一个路径里得到的活化呢?

我给大家展示的幻灯片是与某实验室合作的成果,因为那个实验室收集了很多急性的肝损伤的病人样本,因为病人药物服用的问题,造成急性的肝衰竭或者肝损伤。这家实验室有很多的生理样本,通过这些样本我们可以进行深入的研究,这意味着不同类型的组织的破坏过程中,这些路径会被关闭掉。我们也研制出了小分子,是由激酶或者伪激酶组成的,在这个过程中如果它进行进化,会产生退行性的疾病,这都是因为激酶和伪激酶的原因。

我们研发了抑制剂,我们在寻求到底如何理解造成一些疾病发病的机理。现在进行了很多文献回顾之后,看到很多疾病的路径都是和急性的肝损伤发病的路径相似,我们根据相应的证据,可以找到造成阿兹海默症发病的路径,这种路径和一些退行性的神经疾病有某种程度的关系。

人类已经研发出了MLKL,我们在发展动物模型试验的过程中没有发现任何的缺陷,所以我们觉得这是不是太完美了,我们需要能够更多的去进行分析,然后去制订出更好的疾病发生的动物模型,去明确是什么样的机理,什么样的路径造成疾病的发生。

在和我的学生进行了一次很难过的会晤之后,我们最后的结论就是继续对这些试验对象进行研究,让试验的大鼠能够长寿。通常我们不会在实验室里让动物的寿命过长,一般都是我们使用比较小的,或者是比较年轻的动物来进行研究,但是因为我们的研究成果已经被其他的机构研究过了,所以我们不得不继续在现在研究的基础上研究动物长寿机制的问题。

在一年之后我的研究生又来找我,他说这些试验鼠看上去很奇怪,表现非常奇怪,为什么很奇怪,它们哪些特定的器官看上去很奇怪呢?我给大家一个结果,在这个器官是一个精囊,这个精囊是男性的生殖系统的组成部分,这个精囊里储藏了大量的液体,这个液体将会组成精子。精囊在人体内,随着老鼠的年龄变老,这个器官可能会变大,最终会变成之前的3倍大。但是当动物的年龄增加,比如说在1年之后,特别是在15个月的大鼠发育之后,大鼠的年龄等同于人类年龄的六七十岁,在那个年龄它们的储精囊就会变大。但是看到RP3的反应,这个动物好像在生理上,在生殖方面没有任何的缺陷,但是当他们变老之后生殖系统反而变大了,它们的精囊没有变大,这主要是存在于男性生殖系统中的精囊。

上面显示黄色的部分,精囊里面含有大量的液体,但是在男性的生殖系统中,关键部分是他的睾丸,动物的睾丸会有什么变化呢?我之前提到随着动物的年龄变大,它的精囊就会变大,但是它的睾丸会有什么样的变化呢?这是一个细精管,在这个细精管旁边有内腔,内腔里有一些睾丸间质细胞,以及其他的细胞。对于幼鼠来说,除了睾丸间质细胞,还有其他的细胞。所有的这些细精管里的内容物发生了变化,包括WT,包括PRP3,包括MLKL,这是实验室的动物超过12个月大的时候,它的细精管包括睾丸的变化情况。这个图像有两部分,下面的部分是放大的,这是在细精管内部的细胞,但是对于同样龄的大鼠,它们的细精管看上去很正常,中间的部分充斥了精子。不光是精囊,还有动物的睾丸看上去也更年轻,那么其他的指标怎么样呢?

我们也对它们进行了另外的测试,对它的睾丸素进行了一次测试,在接受试验大鼠的睾丸素好像还是保持着比较年轻,即便在12个月之后。细精管的变化包括精囊随着动物年龄的增大,精囊会变大,里面的物质会消失,动物所分泌的睾丸素可以识别MLKL,能够让你更好的了解到这个路径,包括RPL3型和MLKL睾丸的变化情况。在4个月大的动物模型中看上去很正常,没有一些MLKL的信号,但是看看18个月大的动物模型,这是它们的睾丸对比,这说明了在睾丸层面这种程序性坏死的过程是受到MLKL和另外一个方式进行调节的。这对于我们观察老化状态很重要,这是一种显性的情况,而有一个程序的核心就是RPL3,如果把这两者敲掉睾丸不会变老,即便大鼠变老睾丸还保持年轻。

这即便看上去比较年轻,对于老鼠实验室模型我们可以进行测试,我们把雄性老龄大鼠和年轻幼鼠进行一个比较,我们让它和幼雌鼠进行交配,看它能不能怀孕。这是十三月龄大的大鼠模型,可能等同于人类70岁的年龄。我们发现有20%的十三月龄大的大鼠还能让雌鼠怀孕,而对于敲掉RPL3的大鼠它们还可以让80%的雌鼠怀孕,但是关键是没有一种大鼠的后代是健康的,绝大多数即便它可以生殖出来,但是幼鼠是不健康的,所以我们相信这个程序性的衰老过程可能有一种功能,这种功能将会清除掉生殖系统里旧的、老的精子,这实际上是一个进化的过程,是一个优胜劣汰的过程,能够选择更好的精子和卵子结合产生下一代。

我告诉过各位,能够消除掉这两种基因,去除掉这两种基因可以让大鼠年轻,但是问题在于它的效果如何,如果在幼鼠身上发现了这个路径,会不会加速它们的老龄化呢,加速它们的衰老呢,所以我们进行了一次注射。我们有幼鼠进行了一次注射,我们对于4个月大的幼雄鼠进行了一次注射,将程序性细胞死亡活化,也看到MLKL的表现,在大鼠身上绝大多数的通道都消失了,但是对MLKL的动物身上没有出现这样的情况。这并不是我们研究的目的,注射以后,我们在等了两个月之后看到它们生殖系统的情况,我们看到出现精囊生长的情况,即便这些试验动物很小、很年轻,但是它们的睾丸看上去很衰老,精囊或者睾丸的表现就跟年老的试验动物是一样的。我们认为一旦激活,这个路径是活化的,是有效的,我觉得这也是造成组织性损伤的后果。

可以看到,在这些试验动物中,它们的DNA看上去还是健康的,但是因为进行了坏死性凋亡的介导,造成精囊扩大。在人类身上也是类似的,在最近我们获得了一些人类睾丸的样本,就和我一开始想的没有太大的区别,但是因为在人类的,特别是年轻的男性,他们有时候会有一些创伤性的损伤,他们的睾丸会受到扭转性的损伤,这种损伤必须要进行睾丸摘除术,只是摘除一部分,但是如果不摘除就会出现睾丸坏死,会产生更严重的后果。对于老年人来说,他们在治疗前列腺癌的过程中也需要摘除睾丸,所以我们可以获得一些老年男性和年轻男性的睾丸样本。我们进行了研究,这是他们精囊变化的情况,很像老鼠的精囊变化情况,而对于年轻男性的精囊,可以看到他们精囊里细胞的情况,包括精内细胞,包括其他的细胞。

对于MLKL会有什么样的变化呢?我们认为基于年龄相关的人类男性睾丸精囊中磷光体MLKL的变化情况,说明人类睾丸路径的变化其实在睾丸衰老过程中也和大鼠有相似之处。我们已经研发了一种抑制剂R1P1,我们希望看到,通过使用这些抑制剂是否能防止衰老。比如试验动物到了一定年龄我们会给它提供抑制剂,它们到了1岁的时候,我们把抑制剂和喂试验鼠的食物混在一起,然后开始喂1岁龄大的试验鼠,看看之后发生了什么样的变化。

可以很明显的看到,这种睾丸看起来更年轻,精囊也更年轻。一种是控制饮食的试验鼠,另外一种混合了我们的抑制剂喂食试验鼠的睾丸变化情况。这是动物的精囊,这是年龄较大的动物的精囊,即便是控制了饮食,但是看到很多的精囊还变空了,出现了空化的问题。这是服用了混合了抑制剂食物的试验鼠,它们的精囊没有那么空,看上去更年轻,而且还充斥精子。

对于磷光体MLKL的活化是怎么样的呢?在这些年老的动物睾丸内可以看到磷光体MLKL的表达。这是使用了RPE抑制剂的试验鼠,抑制剂阻止了磷光体MLKL的表达。通过控制饮食的试验鼠,而对于食用了混合抑制剂的试验鼠,它们的变化好像更好,它的精囊里充满了精子。

对于睾丸素的水平有什么样的变化呢?我们也进行了一个对比研究。控制组使用了我们的控制饮食组,睾丸素没下降,这些服用了抑制剂的动物它们的睾丸素水平不错,状态很好,它们的肌肉水平保持不变,它们没有出现肌肉流失的情况,它们看上去就像是一个幼鼠,即便它们的年龄已经很大了。

生殖能力如何呢?服用了抑制剂的试验鼠还能够生殖吗?我们也进行了比较研究,我们从12个月龄的老鼠进行了研究,这是经过了3个月的喂食,现在喂食的时间更长,整个结果还是可以的。这是服用了R1P1抑制剂的试验鼠,这些服用了我们抑制剂的试验鼠还可以繁殖后代。另外一组没有使用抑制剂的试验鼠,它们的生殖能力下降了很多,而服用了抑制剂的这组试验鼠,它们的生殖能力没有变化,保持正常。我们可以通过医药的方式,通过抑制剂的方式进行药理学方面的控制衰老,这就是我想说的。

您刚才提到20%的老龄鼠是还可以去怀孕,或者去生殖的,它们能够进行生殖是什么原因呢?因为它们出现了坏死、凋亡的路径,它背后有什么秘密呢?

王晓东教授:我觉得这是自然鼠群的变化,这是一个自然筛选的过程,即便是这些试验性的动物,因为这些动物它们逐渐地随着年龄的增大会失去生殖能力,比如说7个月到8个月大的鼠都无法去生殖,但是它们到了15个月、16个月,我们的试验鼠它们的生殖能力只有20%了,即便现在还有3岁大的试验鼠,它们已经完全失去了生殖的能力。我觉得这是一个自然的变化的过程,这是一个渐进的过程,这些试验的动物你们去研究它的睾丸,即便它们还可以再生殖,但是已经没有那么好了。我们没有计算睾丸里精子的数量,我们只是分析了它的信号传导的情况。

提问:我想知道路径传导的生理功能是怎样表达的,怎样来解决这个出现的坏死的、凋亡的路径信号传导过程?

王晓东教授:据我所知,除了器官老龄化衰老,它还有两个功能,一个就是关于抗病毒的功能。我这里是说的口腔溃疡或者是口腔相关的病毒,比如说压力大嘴里面就会长泡。诉主能够去激活活化,它能产生免疫的应答,因为它凋亡之后会诱导一个免疫的应答。另外一个功能,组织的修复能力。对于组织的修复能力而言,通过释放一些组织细胞,它们能够在一些组织内部通过干细胞的方式来修复。

提问:试验鼠服用了抑制剂后,多久生殖能力得到恢复,得到提高?

王晓东教授:这是一个长期的效应,因为是一个长期的效应,我们给动物提供这种饮食,我们测量它们的药物在血液里的水平,而且我们也使用了人工介导方式,在睾丸里注射了一些药物,去了解什么时间段抑制剂发挥作用。在一周之内,我们看到已经开始发挥作用,但是为了能够观察真正的效果,我们需要等上几个月的时间,这是一个慢性的长期的过程。

对于人类来说,我们想要去做的就是使用抑制剂,我觉得这是很吸引人的研究主题,因为人类,特别是现代人类是唯一的一种物种将生殖和生殖活动区分开的现代物种。实际上我们进行生殖活动是由大脑决定的,而不是睾丸素决定的,如果你无意识的选择不生孩子,但是并不意味着你没有生殖能力。在我看来,如果我们要把抑制剂用在临床,用在男性的生殖相关的医学,它应该得到快速的评估。一旦我们进入到临床阶段,人们选择去进行临床,肯定跟我们现在的研究完全不一样,所以我们还在考量治疗和前列腺相关的和睾丸瘤相关的疾病。

(文章根据现场演讲速记稿整理,未经专家确认)